Voluta da Carlo II d'Angiò tra il 1283 e il 1324, divenne la Casa Madre dei Domenicani nel regno di Napoli e della nobiltà aragonese. La Chiesa, assieme al suo adiacente Convento, costituisce uno dei più grandi e importanti complessi religiosi della città. Eretta secondo i canoni gotico, con tre navate, cappelle laterali, ampio transetto e abside poligonale, nel corso dei secoli ospitò importanti personalità: San Tommaso d'Aquino vi insegnò Teologia, si ricordano anche Giovanni Pontano, Giordano Bruno e Tommaso Campanella. Numerosi interventi ne hanno alterato la struttura e le originarie forme gotiche, soprattutto i rifacimenti barocchi del Seicento, tra i quali spiccano la sostituzione del pavimento, completato nel XVIII secolo da quello progettato da Domenico Antonio Vaccaro. La facciata principale della Chiesa è sulla piazza, tuttavia, su di essa non si apre l'ingresso primario, che è invece sulla facciata "secondaria", caratterizzata da un pronao settecentesco. Sul lato destro, si innalza il campanile. L'interno è molto vasto e presenta una pianta a croce latina suddivisa in tre navate. La Chiesa è ricca di opere d'arte, sia scultoree che pittoriche. Il soffitto originario fu sostituito nel 1670 da quello attuale a cassettoni e dorature, di gusto barocco, con al centro lo stemma domenicano e agli angoli quelli vicereali. Le cappelle sono in totale 27: nella settima a destra, c'è l'accesso alla Sacrestia, dalla quale si accede, a sua volta, al Tesoro di San Domenico. Il Cappellone del Crocefisso forma un vero e proprio ambiente a sé, entro il quale si aprono altre due cappelle: la volta è affrescata da Michele Regolia e sulla parete si trovano diversi monumenti sepolcrali. L'abside, ideata da Nicola Tagliacozzi Canale, include la sontuosa cassa barocca dell'organo, databile al 1715. L'altare maggiore con balaustra marmorea è opera di Cosimo Fanzago del 1652. L'accesso al Convento è su Vico San Domenico. Restaurato nel 2012 nel rispetto delle forme di Francesco Antonio Picchiatti (XVII secolo), il Convento si sviluppa su tre piani. Il primo ambiente visibile a destra è l'antica sala in cui insegnava San Tommaso; al primo piano sono disposte le celle dei monaci, due refettori, la Sala del Capitolo e la Biblioteca Storica. La Sala del Capitolo è la meglio conservata, caratterizzata da pregevoli decorazioni in stucco eseguite dalle maestranze del Fanzago e decorazioni pittoriche di Michele Ragolìa (1678). La Biblioteca fu considerata fin dal XV secolo una tra le più importanti della città.
